La terapia target nel paziente BRAF^V600E-mutato e l'immunoterapia hanno drasticamente modificato la prognosi dei pazienti affetti da melanoma metastatico. La combinazione di queste strategie è supportata da dati preclinici e traslazionali. Il trial di fase III IMspire150 ha randomizzato 514 pazienti con melanoma in stadio IIIC non resecabile o in stadio IV con mutazione di BRAF^V600E a ricevere atezolizumab + vemurafenib + cobimetinib verso placebo + vemurafenib + cobimetinib. Endpoint primario: progression-free survival (PFS).

Ripretinib è un inibitore tirosin-chinasico (TKI) delle vie del segnale di KIT e PDGFRα. La maggior parte dei tumori stromali gastrointestinali (GIST) hanno mutazioni nei geni KIT e PDGFRα e, ad oggi, imatinib, sunitinib e regorafenib sono le linee terapeutiche approvate per questi pazienti. Nel trial di fase III INVICTUS, 129 pazienti affetti da GIST avanzato in progressione o intolleranti ai trattamenti disponibili (imatinib, sunitinib e regorafenib) sono stati randomizzati a ricevere ripretinib (150 mg per os) verso placebo. Endpoint primario: progression-free survival (PFS).

Osimertinib è un inibitore tirosin-chinasico (TKI) anti-EGFR ed è lo standard-of-care nel setting metastatico per i pazienti con non-small-cell lung cancer (NSCLC) EGFR-mutato. La chemioterapia adiuvante a base di platino è raccomandata negli stadi II-IIIA del NSCLC, con un vantaggio in overall survival (OS) del 5% a lungo termine. Il trial di fase III ADAURA, ha randomizzato 682 pazienti affetti da NSCLC EGFR-mutato (stadi IB-IIIA) operati radicalmente a ricevere osimertinib per tre anni verso placebo. Il 60% dei pazienti arruolati hanno ricevuto chemioterapia adiuvante, prima dell’avvio del trattamento con osimertinib. Endpoint primario: disease-free survival (DFS) in pazienti con stadi II-IIIA. 

Trastuzumab deruxtecan è un anticorpo costituito da un anti-HER2 e un citotossico inibitore della topoisomerasi I, già approvato per il trattamento del carcinoma mammario HER2-positivo. Circa il 15% delle neoplasie gastriche presenta amplificazione di HER2. Oltre a trastuzumab, approvato in prima linea con lo studio TOGA, nessun'altra terapia target è risultata efficace in questa popolazione di pazienti. Il trial di fase II DESTINY-Gastric01, ha randomizzato 187 pazienti affetti da adenocarcinoma gastrico o della giunzione, HER2-positivi, pretrattati con almeno due precedenti terapie, incluso trastuzumab, a ricevere trastuzumab deruxtecan verso chemioterapia a scelta dello sperimentatore. Endpoint primario: objective response rate (ORR). 

Alterazioni del pathway di MET sono presenti in diverse neoplasie in forma di over-espressioni, amplificazioni e mutazioni. Il 4% dei non-small-cell lung cancer (NSCLC) presenta skip mutation dell’esone 14 di MET e, l’1­–6% MET amplificato. Nel trial di fase II GEOMETRY mono-1, 364 pazienti con NSCLC MET exon 14 mutati o amplificati, sia naïve sia pretrattati, sono stati sottoposti a terapia con capmatinib 800 mg/die. Endpoint primario: objective response rate (ORR). 

Il proto-oncogene RET codifica per una proteina transmembrana coinvolta nello sviluppo embrionale. Le fusioni di RET sono riscontrate nell'1–2% dei non-small-cell lung cancer (NSCLC) e sono associate a un elevato rischio di metastasi cerebrali. Selpercatinib è un potente competitore della chinasi RET. Il trial di fase I-II LIBRETTO-001 (coorte polmone) ha arruolato 144 pazienti con NSCLC (105 pretrattati con platino e 39 naïve) portatori di fusione di RET e li ha sottoposti a terapia con selpercatinib 40 mg/die. Endpoint primario: objective response rate (ORR). 

Il proto-oncogene MET codifica per una proteina chinasica legante HGF e coinvolta nel downstream del segnale della via RAS/BRAF/PI3K. Le disregolazioni di MET intervengono a causa di mutazioni puntiformi, inserzioni o delezioni in circa il 4% dei non-small-cell lung cancer (NSCLC). Nel trial di fase II single arm VISION, 152 pazienti con NSCLC portatori di mutazione MET exon 14 (valutata su tessuto o liquid biopsy in next generation sequencing-NGS) sono stati trattati con tepotenib 500 mg/die. Endpoint primario: objective response rate (ORR).